Schematic representation of the discovery and development of novel inhibitors of the immunoproteasome Image by Martina Gobec
Datum objave: 05.12.2016
Kategorija: Najodličnejši raziskovalni dosežki, Interdisciplinarne raziskave, Naš prispevek k ciljem trajnostnega razvoja OZN
Cilji trajnostnega razvoja: 3 Zdravje in dobro počutje (kazalniki)
S pripravo majhnih nepeptidnih molekul, ki zavirajo delovanje encima imunoproteasoma, so raziskovalci Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani odprli nove možnosti za zdravljenje avtoimunskih in vnetnih obolenj ter raka.
Avtorji: Izidor Sosič, Martina Gobec, Boris Brus, Damijan Knez, Matej Živec, Aleš Obreza, Irena Mlinarič-Raščan, Stanislav Gobec
Imunoproteasom je encim, katerega povišano izražanje in bolj izrazito aktivnost povezujejo s številnimi avtoimunskimi in vnetnimi obolenji ter različnimi oblikami raka. Dognanja kažejo, da zaviranje njegovega delovanja predstavlja obetaven terapevtski pristop. Velika večina znanih zaviralcev imunoproteasoma je peptidne narave. Za tak strukturni tip spojin sta značilni nizka biološka uporabnost in metabolna labilnost.
S pomočjo virtualnega rešetanja in sledeče kemijske optimizacije so raziskovalci s Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani (Izidor Sosič, Martina Gobec, Boris Brus, Damijan Knez, Matej Živec, Aleš Obreza, Irena Mlinarič-Raščan, Stanislav Gobec) skupaj s Kemijskega inštituta (Janez Konc, Samo Lešnik, Mitja Ogrizek), oddelkom za okoljske študije Inštituta Jožef Stefan (Dušan Žigon) in Fakulteto za matematiko, naravoslovje in informacijske tehnologije Univerze na Primorskem (Dušanka Janežič) uspeli pripraviti nove spojine z nepeptidno osnovno strukturo. Novoodkrite spojine selektivno zavirajo kimotripsinsko (β5i) aktivnost imunoproteasoma, medtem ko je delovanje tako na preostali podenoti imunoproteasoma kakor tudi na konstitutivni (standardni) proteasom zanemarljivo. Raziskovalci so pokazali, da je selektivno zaviranje imunoproteasoma mogoče doseči tudi z molekulami, ki nimajo peptidne strukture. Dodatna prednost nepeptidnih majhnih molekul je poleg omenjene večje stabilnosti tudi pokrivanje veliko večjega kemijskega prostora. Zaradi teh razlogov opisani zaviralci predstavljajo odlično osnovo za razvoj spojin z dodatno izboljšanimi fizikalno-kemijskimi lastnostmi ter še bolj selektivnim delovanjem na imunoproteasom.
Vir: SOSIČ, Izidor, GOBEC, Martina, BRUS, Boris, KNEZ, Damijan, ŽIVEC, Matej, KONC, Janez, LEŠNIK, Samo, OGRIZEK, Mitja, OBREZA, Aleš, ŽIGON, Dušan, JANEŽIČ, Dušanka, MLINARIČ-RAŠČAN, Irena, GOBEC, Stanislav. Nonpeptidic selective inhibitors of the chymotrypsin-like (β5i) subunit of the immunoproteasome. Angewandte Chemie International Edition 2016, 55, 5745-5748.
Shematski prikaz odkritja in razvoja novih zaviralcev imunoproteasoma Avtor slike: Martina Gobec